22 abril de 2013 - Em uma descoberta casual, os cientistas do Scripps Research Institute (TSRI) descobriram uma maneira de transformar células-tronco da medula óssea diretamente em células cerebrais.
As técnicas atuais para transformar as células da medula dos doentes em células de qualquer outro tipo desejado é relativamente complicado, arriscado e efectivamente confinado ao prato de laboratório. Os novos pontos de descoberta para a possibilidade de técnicas mais simples e mais seguro. Terapias celulares derivadas a partir das próprias células do paciente são largamente deverá ser útil no tratamento de lesões da medula espinal, acidentes vasculares cerebrais e de outras condições em todo o corpo, com pouco ou nenhum risco de rejeição imunológica.
"Estes resultados destacam o potencial de anticorpos como manipuladores versáteis de funções celulares", disse Richard A. Lerner, a Lita Annenberg Hazen Professorde Imunoquímica e professor instituto do Departamento de Biologia Celular e Molecular em TSRI, e investigador principal do novo estudo . "Isso está muito longe da forma como os anticorpos usados para ser pensado -. Como moléculas que foram selecionados apenas para a função de ligação e não"
Os pesquisadores descobriram o método, publicado na linha Early Edition da revista Proceedings, da Academia Nacional de Ciências da semana 22 de abril de 2013, enquanto a procura de anticorpos cultivadas em laboratório que podem ativar um receptor de estimular o crescimento de células de medula. Um anticorpo transformaram para activar o receptor de uma maneira que induz as células estaminais da medula - que normalmente se desenvolvem em células brancas do sangue - para se tornarem células progenitoras neurais, um tipo de células cerebrais quase madura.
Toolkit da Natureza
Os anticorpos naturais são proteínas grandes, em forma de Y produzidos por células do sistema imunológico. Coletivamente, eles são diferentes o suficiente para reconhecer cerca de 100 bilhões de formas distintas sobre vírus, bactérias e outros alvos. Desde os anos 1980, os biólogos moleculares souberam produzir anticorpos em culturas de células em laboratório. Isso lhes permitiu começar a utilizar este vasto conjunto de ferramentas alvo emocionante para fazer sondas científicas, bem como diagnósticos e terapias para o câncer, a artrite , a rejeição do transplante, infecções virais e outras doenças.
Na década de 1980, Lerner e seus colegas TSRI ajudou a inventar as primeiras técnicas para a geração de grandes "bibliotecas" de anticorpos distintos e rapidamente determinar qual deles poderia se ligar a um alvo desejado. O anticorpo anti-inflamatório Humira ®, hoje um dos medicamentos mais vendidos do mundo, foi descoberta com o benefício desta tecnologia.
No ano passado, em um estudo liderado por TSRI Research Associate Hongkai Zhang, o laboratório de Lerner desenvolveu uma nova técnica de anticorpos-descoberta - em que os anticorpos são produzidos em células de mamíferos, juntamente com os receptores ou outras moléculas-alvo de interesse. A técnica permite que os investigadores a determinar rapidamente que não apenas de uma biblioteca de anticorpos se ligam a um dado receptor, por exemplo, mas também aqueles que activam o receptor e, consequentemente, alterar a função das células.
Dish Lab in a Cell
Para o novo estudo, laboratório Lerner Research Associate Jia Xie e seus colegas modificaram a nova técnica de modo que as proteínas anticorpos produzidos em uma determinada célula são fisicamente ancorada a membrana externa da célula, perto de seus receptores-alvo. "Limitando a actividade de um anticorpo para a célula na qual foi produzida de forma eficaz permite a utilização de bibliotecas de anticorpos de maior dimensão e para rastrear estes anticorpos mais rapidamente para uma actividade específica", disse Xie. Com a técnica melhorada, os cientistas podem peneirar uma biblioteca de dezenas de milhões de anticorpos em poucos dias.
Num teste inicial, Xie utilizado o novo método para o rastreio de anticorpos que poderiam activar o receptor de G-CSF, um receptor de fator de crescimento encontrados em células da medula óssea e outros tipos de células. GCSF drogas que mimetizam estavam entre os primeiros bestsellers biotecnológicas por causa da sua capacidade para estimular o crescimento de células brancas do sangue - que contraria o efeito de supressão da medula do lado de quimioterapia do cancro.
A equipe logo isolado um tipo de anticorpo ou "clone" que poderia ativar o receptor GCSF e estimular o crescimento de células de teste. Os investigadores testaram então uma versão unanchored, solúvel deste anticorpo em culturas de células-tronco da medula óssea de voluntários humanos.Considerando que a proteína de GCSF, tal como esperado, estimulou estas células estaminais para proliferar e para iniciar a maturação de células brancas do sangue de adultos, o anticorpo de GCSF-mimético tinha um efeito marcadamente diferente.
"As células proliferam, mas também começou a tornar-se longa e fina e anexando à parte inferior do prato," lembrado Xie.
Para Lerner, as células foram remanescente de células progenitoras neurais - que outros testes para marcadores de células neurais confirmou que eram.
A New Direction
Alterando as células da linhagem de medula em células de linhagem neural - um interruptor identidade direta chamou de "transdiferenciação" - apenas pela ativação de um único receptor é uma conquista notável. Os cientistas têm os métodos para transformar células-tronco da medula em outros tipos de células adultas, mas estes métodos requerem tipicamente um deprogramming radical e arriscada de células de medula a um estado de células estaminais embrionárias semelhante, seguido por uma série complexa de toques moleculares para uma dada adulto o destino da célula.Relativamente poucos laboratórios têm relatado técnicas de transdiferenciação diretos.
"Até onde eu sei, ninguém jamais alcançado transdiferenciação usando uma única proteína - a proteína que, potencialmente, poderia ser usado como um terapêutico", disse Lerner.
Métodos de terapia celular actuais tipicamente assumem que as células de um paciente vai ser colhido, e, em seguida, reprogramado multiplicados em laboratório antes de ser re-introduzido no paciente. Em princípio, de acordo com Lerner, um anticorpo tal como o descobriram podia ser injectado directamente na corrente sanguínea de um paciente doente. A partir da corrente sanguínea que iria encontrar o seu caminho para a medula, e, por exemplo, converter algumas células estaminais em células progenitoras de medula neurais. "Esses progenitores neurais que se infiltrar no cérebro, encontrar áreas de danos e ajudar a consertá-los", disse ele.
Embora os pesquisadores ainda não sabem ao certo porque o novo anticorpo tem um efeito tão estranho no receptor GCSF, eles suspeitam que se liga ao receptor por mais tempo do que a proteína GCSF natural pode alcançar, e essa interação longas altera padrão de sinalização do receptor.Pesquisadores de desenvolvimento de drogas estão cada vez mais reconhecendo que as diferenças sutis na maneira como um receptor da superfície celular está ligado e ativado pode resultar em efeitos biológicos muito diferentes. Isso aumenta a complexidade de sua tarefa, mas, em princípio, expande o alcance do que eles podem alcançar. "Se você pode usar o mesmo receptor de maneiras diferentes, então o potencial do genoma é maior", disse Lerner.
Além de Lerner e Xie, contribuintes para o estudo ", Autócrino Seleção Baseada Sinalização de anticorpos Combinatória Isso transdiferenciam células-tronco humanas", foram Hongkai Zhang, do Laboratório Lerner, e Kyungmoo Yea de The Scripps Coréia Antibody Institute, Chuncheon-si, Coréia .
Financiamento para o estudo foi fornecido pela Coreia do Instituto Scripps de anticorpos e Hongye Technologies anticorpos inovadores (HIAT).
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